然而，当新中国成立的消息传来时，严东生毅然提前辞去伊利诺伊大学的聘约，并克服重重阻力，经过40多天的辗转，带着极少的行李和很多图书资料，于1950年4月回到祖国。
1955年3月，他参加了由周总理和聂荣臻、陈毅元帅主持的新中国第一个十二年科学技术发展远景规划纲要的制定。作为杰出青年科学家，年仅38岁的严东生主持制定了关于陶瓷与硅酸盐工业的报告，为推动新中国的科学技术、工业、农业、国防发展起到了重要作用。1962年2月15日～3月10日，严东生参加了由周恩来总理、陈毅副总理主持的全国科学技术工作会议。同年，他参加了国家十年科学技术发展规划的制定。1977年8月4日～8日，在粉碎“四人帮”后，为振兴科学与教育事业，邓小平约请30位科学家与教育家举行了为期4天半的“科教座谈会”。严东生出席了此次会议，并作长时间的专题发言，向小平同志恳切地陈述了意见。
1984年3月22日，他被中央任命为中科院党组书记、第一副院长。严东生说：“从此，我从科研第一线转至中国科学院领导岗位，更多地注重从国家科技发展全局来考虑中国科学院的工作。”以严东生为书记的中科院党组就像高明的乐队，挥洒自如，演奏着一个个科技改革、开放的音符。
他花两三年时间跑遍了全国各省市的15个中科院化学学科研究所。每到一个所，严东生都要住上五六天，一个一个实验室去看，掌握了大量第一手情况。他主持制定了《关于中国科学院科技体制改革的汇报提纲》和中科院第一个科技体制改革方案，得到了当时中央和国务院领导的高度评价，使中科院率先在全国迈出了科技体制改革的第一步。他还主持或参与几项重点工作，如创建开放研究所和开放实验室，破除部门所有制，把科研设施供科学家共同使用，接受流动研究人员，打破近亲繁殖。
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